一、MRD檢測(cè)
1 MRD檢測(cè)介紹
微小殘留病灶（Minimal Residual Disease，MRD）是指在患者接受治療期間或之后，其體內(nèi)仍有少量腫瘤細(xì)胞或者微小病灶的臨床狀態(tài)，也叫分子殘留病變（Molecular Residual Disease）或可測(cè)量殘留病灶（Measurable Residual Disease）。MRD診斷閾值比臨床影像學(xué)閾值更加靈敏，能準(zhǔn)確地反映腫瘤細(xì)胞在患者血液的數(shù)量水平[Pantel K,2019]。
MRD概念最早在白血病診療中提出，是指白血病經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)化療完全緩解（CR）后或骨髓移植治療后，在體內(nèi)殘留少量白血病細(xì)胞的情況，用于預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)后續(xù)治療。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外在實(shí)體腫瘤中關(guān)于MRD評(píng)估的臨床數(shù)據(jù)和證據(jù)也越來(lái)越多，開(kāi)啟了實(shí)體腫瘤MRD檢測(cè)的熱潮。下面匯總的是8種實(shí)體瘤的MRD與腫瘤預(yù)后方面的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)MRD陽(yáng)性腫瘤患者的預(yù)后普遍比MRD陰性患者差，數(shù)據(jù)均具有顯著性差異[Xia L,2022] [Reinert T,2019] [Coombes RC,2019] [Liu T,2021] [Cai Z,2019] [Yang J,2020] [Christensen E,2019] [Sausen M,2019]。
MRD在實(shí)體腫瘤診療的不同階段均有相關(guān)的臨床應(yīng)用，比如在腫瘤早期可以進(jìn)行腫瘤良惡性的輔助診斷，在腫瘤早中期可以對(duì)手術(shù)前的新輔助治療效果評(píng)估、手術(shù)后的輔助治療效果評(píng)估，后續(xù)治療過(guò)程的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，腫瘤復(fù)發(fā)后的治療效果評(píng)估及療效監(jiān)測(cè)。
2 MRD檢測(cè)的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模
在MRD臨床研究層面，截至2026年2月6日，NCBI Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于MRD在腫瘤臨床上的應(yīng)用研究文獻(xiàn)已達(dá)到35017篇，新進(jìn)展層出不窮。
在MRD市場(chǎng)應(yīng)用層面，MRD技術(shù)雖未實(shí)現(xiàn)完全普及，但相關(guān)的臨床指南及專家共識(shí)不斷增加。2021年，國(guó)外基于ctDNA指導(dǎo)的MRD評(píng)估已寫入結(jié)腸癌NCCN指南，國(guó)內(nèi)肺癌專家也發(fā)表了《非小細(xì)胞肺癌分子殘留病灶專家共識(shí)》。隨著部分企業(yè)陸續(xù)推出了MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的相關(guān)產(chǎn)品，整體行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模將顯現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。
二、CTC與MRD檢測(cè)
1 CTC與MRD檢測(cè)介紹
循環(huán)腫瘤細(xì)胞(Circulating Tumor Cell，CTC)作為腫瘤轉(zhuǎn)移的重要新型腫瘤標(biāo)志物，由于其具有完整的腫瘤細(xì)胞特點(diǎn)，其檢測(cè)對(duì)象為MRD定義中腫瘤患者體內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞，可直接檢測(cè)腫瘤患者血液中殘存的腫瘤細(xì)胞數(shù)量，在MRD檢測(cè)中具備天然優(yōu)勢(shì)。CTC檢測(cè)在腫瘤預(yù)后、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)、療效評(píng)價(jià)及輔助診斷等方面已經(jīng)累積了大量臨床數(shù)據(jù)，并且已經(jīng)進(jìn)入國(guó)內(nèi)乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、肝癌及胃癌的臨床診療指南，以及多篇臨床專家共識(shí)。
2 臨床專家共識(shí)對(duì)于CTC檢測(cè)MRD的推薦
2021年6月，國(guó)內(nèi)肺癌領(lǐng)域的臨床專家發(fā)表了第一篇關(guān)于MRD專家共識(shí)《非小細(xì)胞肺癌分子殘留病灶專家共識(shí)》。共識(shí)指出：MRD在某些情況下也被稱為微小殘留病灶，其概念自血液腫瘤逐步延伸至實(shí)體腫瘤，檢測(cè)對(duì)象主要包括有循環(huán)腫瘤DNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞等。
2022年8月，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會(huì)乳腺癌標(biāo)志物協(xié)作組匯集了臨床、病理、分子檢測(cè)等領(lǐng)域?qū)＜遥帉懖l(fā)布了《基于靶標(biāo)指導(dǎo)乳腺癌精準(zhǔn)治療標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2022版）》。該共識(shí)指出循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)具有無(wú)創(chuàng)動(dòng)態(tài)、可實(shí)時(shí)檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)，是輔助指導(dǎo)乳腺癌患者個(gè)體化治療的一大“利器”，可替代或補(bǔ)充組織樣本進(jìn)行病理診斷、預(yù)后評(píng)估、分型分析等，還可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CTC用于疾病進(jìn)展或療效評(píng)估；CTC計(jì)數(shù)對(duì)早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌均有良好的預(yù)后價(jià)值，其中早期乳腺癌CTC計(jì)數(shù)≥1個(gè)代表有微小殘留病灶的存在或提示較差的預(yù)后。
三、ctDNA與MRD檢測(cè)
1 ctDNA與MRD檢測(cè)介紹
細(xì)胞核內(nèi)的DNA進(jìn)入到體液之中，如血液、胸腹水、尿液和腦脊液等，這些DNA被統(tǒng)稱為細(xì)胞游離DNA，即cfDNA（Cell-Free DNA）,其中來(lái)源于腫瘤細(xì)胞的游離DNA被稱為ctDNA(Circulating Tumor DNA)。這些ctDNA攜帶有腫瘤細(xì)胞所特有的遺傳變異信息，如點(diǎn)突變、小片段插入或缺失、甲基化等，它們可以如實(shí)地反映腫瘤細(xì)胞的遺傳特征。因此，可通過(guò)檢測(cè)ctDNA攜帶的腫瘤基因變異來(lái)探測(cè)腫瘤細(xì)胞的信息。
2 臨床指南及專家共識(shí)對(duì)于ctDNA檢測(cè)MRD的推薦
2022年，國(guó)外結(jié)腸癌NCCN指南推薦可基于ctDNA來(lái)做MRD檢測(cè)，并指出基于ctDNA指導(dǎo)的MRD評(píng)估可提示結(jié)腸癌患者接受治療后的預(yù)后情況，ctDNA作為腫瘤標(biāo)志物動(dòng)態(tài)評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
2025版NCCN指南中（Version 2.2025），ctDNA-MRD檢測(cè)被納入彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）療效評(píng)估的推薦體系，作為PET陽(yáng)性DLBCL患者一線治療后的活檢替代方案。
四、MRD檢測(cè)展望
目前在臨床上ctDNA的二代測(cè)序（Next-Generation Sequencing，NGS）檢測(cè)能夠提供指導(dǎo)靶向藥物、化療藥物及免疫治療藥物的用藥信息，臨床檢測(cè)推廣比較普及。由于ctDNA相比于組織學(xué)的基因突變檢測(cè)，會(huì)存在20~40%的假陰性率（患者組織樣本檢測(cè)為陽(yáng)性而血液檢測(cè)為陰性）[Zhang Y,2021]，因而部分醫(yī)生對(duì)ctDNA檢測(cè)靈敏度存在顧慮，但基于ctDNA的MRD檢測(cè)，由于其技術(shù)路線及檢測(cè)位點(diǎn)的多樣性，為血漿ctDNA檢測(cè)發(fā)展提供了強(qiáng)大動(dòng)力。
相比于ctDNA的MRD檢測(cè)，CTC的MRD檢測(cè)有著諸多優(yōu)點(diǎn)：
第一，對(duì)于醫(yī)技科室而言，CTC在MRD檢測(cè)的技術(shù)操作會(huì)更便捷，目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)有NMPA批準(zhǔn)的多款CTC檢測(cè)產(chǎn)品。其中CTCBIOPSY系統(tǒng)為國(guó)內(nèi)首家通過(guò)NMPA認(rèn)證的CTC自動(dòng)化分離設(shè)備，具有操作簡(jiǎn)單、檢測(cè)CTM能力強(qiáng)、能夠檢測(cè)CTC與白細(xì)胞互作類型等特點(diǎn)，并且已經(jīng)率先在肝癌、結(jié)直腸癌、食管癌及胃腸腫瘤發(fā)表4篇臨床專家共識(shí)。
第二，對(duì)于臨床科室而言，在臨床指南推薦上，目前CTC在多個(gè)癌種已經(jīng)進(jìn)入臨床指南，比如乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、肝癌及胃癌，均明確指出CTC檢測(cè)可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。
第三，對(duì)于患者而言，在檢測(cè)成本上，CTC檢測(cè)目前患者收費(fèi)平均價(jià)格在2000~3000元，相較于ctDNA的1萬(wàn)元左右的收費(fèi)價(jià)格，CTC檢測(cè)價(jià)格更容易被接受。
最后，對(duì)于有檢測(cè)條件的臨床實(shí)驗(yàn)室，建議CTC與ctDNA聯(lián)合檢測(cè)，提高M(jìn)RD監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性。乳腺癌CSCO指南指出，CTC和ctDNA各具優(yōu)缺點(diǎn)，能夠從不同側(cè)面反映腫瘤的特征，兩者相互印證可以協(xié)助臨床更好地制訂治療策略。
另外，多項(xiàng)臨床研究也表明[Zhao L,2022]，CTC與ctDNA可以相互補(bǔ)充，進(jìn)一步提高M(jìn)RD檢測(cè)的敏感度與特異性。
五、參考文獻(xiàn)
1. 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì), 廣東省臨床試驗(yàn)協(xié)會(huì)/中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組. 非小細(xì)胞肺癌分子殘留病灶專家共識(shí)[J]. 循證醫(yī)學(xué), 2021,21(3): 129-135.
2. 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會(huì)乳腺癌標(biāo)志物協(xié)作組. 基于靶標(biāo)指導(dǎo)乳腺癌精準(zhǔn)治療標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2022版）[J].中國(guó)癌癥防治雜志, 2022, 14(4): 346-362.
3. Cai Z, Chen G, Zeng Y, et al. Comprehensive Liquid Profiling of Circulating Tumor DNA